关于肿瘤的药物疗法

在各类抗肿瘤化学药物中，烷化剂是应用最早、最广泛和最大家族之一的抗肿瘤药物。

自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。这类药物主要的共同特点是分子结构中细胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一个或两个烷基，因此分别称为单功能或双功能烷化剂。这些烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物，这些产物与细胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白质)中含有的电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等)共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。本类药物与其他抗肿瘤药相比，很少产生耐药性，包括烷化剂之间或是烷化剂与非烷化剂之间均较少发生交叉耐药，且程度较轻。骨髓抑制和胃肠道反应为本类药物常见的不良反应。目前常用的烷化剂类抗肿瘤药可分为：氮芥及其衍生物类(双氯乙胺类)、乙撑亚胺类、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类、环氧化物类及其他。

主要有环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀等。

抗代谢药是与正常代谢物或辅酶结构相似的化合物，其主要作用系与合成正常代谢物所必需的酶相结合，从而干扰核酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

有些抗代谢物具有反馈抑制作用，可阻断代谢物前体的合成。主要的抗代谢药有抗叶酸、抗嘌呤及抗嘧啶等，作用于细胞S期，且均属于细胞周期特异性药物。由于肿瘤组织与正常组织的代谢过程无明显质的差别，因此抗代谢药的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、胃肠道粘膜、生殖系统和毛发等都有相当的毒性。抗代谢药虽大多抑制细胞DNA的合成，但因其作用点不同，所以各抗代谢药之间一般无交叉耐药性。

抗代谢肿瘤药物可以分为下列几种类型：

①核苷酸还原酶抑制剂：

羟基脲（HU）、肌苷二醛（inosine dialdehyde）、腺苷二醛（adenosinediialde-hgde）、胍唑（guanazole），包括胞苷酸、鸟苷酸、腺苷酸、胸苷酸还原成相应的脱氧核苷酸，最终阻止DNA的合成，通过抑制核酸还原酶的抑制。

临床作用：用于治疗慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、肠癌 、对银屑病也有效。

不良反应：主要为骨髓抑制。临床上应该注意对血象的监测，预防感染。

②嘌呤核苷酸合成抑制剂：

6-巯嘌呤（6-MP）为嘌呤类衍生物，由于6-GMP对鸟苷酸激酶有亲和能力，故6-TG最后可以取代鸟嘌呤，掺入到核酸中去。它可以抑制嘌呤合成中的反应。

临床作用：用于治疗白血病，也可作为免疫抑制剂，用于肾病综合症、器官移植、红斑狼疮。

不良反应：骨髓抑制和消化道反应外还可以造成高尿酸血症，用药后要充分水化及碱化尿液，减少高尿酸血症的发生。

③胸苷酸合成酶抑制剂：

氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。　　

临床作用：主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因此影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。　　

不良反应：常见的不良反应有消化道反应和骨髓移植等。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴这类药物应做好患者的口腔护理，教会患者自己学会口腔清洁的方法，预防严重的黏膜炎发生。　

④二氢叶酸还原酶抑制剂：

甲氨喋呤（MTX）、氨喋呤（白血宁）等。它们具有对二氢叶酸还原酶抑制作用，应用甲酰四氢叶酸（CF）解救MTX的毒性后，较大地增加MTX的剂量。

临床作用：对治疗成骨肉瘤和头颈肿瘤以及某些免疫性疾病有效。其

不良反应：可造成严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚至肠穿孔而死亡；骨髓抑制与剂量和给药方案有关。临床上应做好患者的口腔护理，认真观察患者有无肠穿孔等严重的不良反应的发生，及时报告医生，做好抢救准备。　

⑤DNA多聚酶抑制剂：

阿糖胞苷（Ara-c）、环胞苷，氯环胞苷，它们在体内变为阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP）后发挥作用，此反应由脱氧胞苷激酶催化。

临床作用：在白血病细胞及淋巴细胞中此激酶的含量较高，故它对白血病有选择作用，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，而影响DNA的复制。　　

不良反应：一般剂量可以造成骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应但较轻，高剂量时有严重的骨髓抑制如白血球、血小板降低和贫血，明显的恶心、呕吐、严重的腹泄，护士应根据患者出现的不良反应的类型做好患者的相应的护理。如做好预防感染、出血、腹泄的护理，减少不良反应带来的并发病。　

抗肿瘤抗生素药物始于19世纪40年代，至今已筛选出很多种抗生素有抗肿瘤作用，用于治疗肿瘤有效，妇科恶性肿瘤的治疗也不例外。

常用的抗生素类抗肿瘤药物有：

①阿霉素（Adriamycin，ADM，ADR又名Doxorubicin，DX，14羟基正定霉素，Adriblastina）

本药直接抑制DNA和RNA的合成，使细胞停止分裂，对各期增殖细胞均有杀伤作用，对S期早期及M期的作用最显著，对G1期及G2期细胞有延缓作用，但对S1期及S期晚期细胞不敏感。

②表阿霉素（Epiadriamycin，Epi-ADM，E-ADM又名Epirubicin，4’-epi-doxorubicin，4’-epi-DX，EpI）

为阿霉素的同分异构体，作用为抑制DNA，RNA的合成，作用于增殖周期各期细胞，毒性反应明显低于阿霉素。

③吡柔比星（Perarubicin又名吡喃阿霉素TMP）

其主要作用是直接嵌入DNA双链间和／或抑制DNA聚合酶，抑制DNA的复制与转录，使细胞停止于G2期。该药抗瘤谱广，其心脏毒性、胃肠反应、口腔炎及脱发等毒副反应明显轻于其它蒽环类药物，疗效同表阿霉素。

④更生霉素（Gengxinmycin，KSM又名放线菌素D，Dactinomycin，DACT，Actinomycin D，ACTD）

主要作用是阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA合成，以抑制细胞生长，作用于增殖周期各期细胞，对G1期前半段的细胞最敏感，与放疗合用可提高疗效。

⑤博来霉素（Bleomycin，BIM又名争光霉素ZhengGuangmycin，Blenoxane，Bleocin）

为含有A1、A2、B3、B1……等13种成分的碱性多肽类化合物，抗瘤谱广，主要作用是抑制胸腺嘧啶脱氧核苷渗入DNA，阻止RNA的复制，干扰细胞分裂，增殖，作用于S期、G1期和M期细胞，对放疗有增敏作用。

⑥平阳霉素（Pingyangmycin，PYM又名博来霉素吾AsBleomycin As，BLM-A）

以Bleomycin A2为主要成分，药理作用显著抑制DNA合成。对RNA及蛋白质的影响较小，与DNA链结合而使其断裂。其抗癌作用同博来霉素，在癌组织中浓度较高，但对造血系统和机体免疫功能无明显损害。

⑦丝裂霉素（Mitomycin C，MMC又名自力霉素，Mutomycin，Ametycin）

其抗癌作用类似烷化剂。在体内经酶的作用还原为双功能基烷化剂。与DNA交叉联结，使其解聚，又阻止DNA复制而抑制细胞分裂，作用于各增殖周期细胞。对G1期细胞最敏，抗瘤谱广。

⑧米托蒽醌（Mitoxantrone，MA又名丝裂蒽醌，Dihydroanthacedion，MA，DHAD，Novantrone NVT）

蒽醌类抗肿瘤药物，结构类似阿霉素。抗肿瘤作用是嵌入DNA与其交叉联结，导致单链和双链断裂，抑制RNA聚合酶，阻止DNA，RNA的合成，对心脏毒性较低，作用于增殖周期和非增殖周期细胞，对S期最敏感。

主要有紫杉醇，多西他赛等。

抗微管类药物是通过作用于细胞微管而影响纺锤体形成，并抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。抗微管类药物是一类以细胞微管蛋白为作用靶点的药物。它们主要作用于3型β微管蛋白（β-tubulin III），通过抑制细胞的有丝分裂过程而产生抗肿瘤活性。抗微管药物主要有两类：长春碱类和紫杉烷类。紫杉醇/多西他赛作用于肿瘤细胞后，可以促进肿瘤细胞内的微管聚合以及稳定已聚合的微管，导致细胞内大量微管聚集，进而干扰细胞各种功能，特别是使细胞停止分裂。长春碱/长春新碱等可以抑制肿瘤细胞内微管蛋白的聚合、抑制纺锤体微管的形成，使核分裂停滞于细胞分裂中期，从而抑制肿瘤细胞生长。

拓扑异构酶（topoisomerase）的体内功能是通过切割DNA链释放DNA复制及转录过程中产生的张力，去除复制叉前端产生的正超螺旋和转录时RNA聚合酶下游所产生的负超螺旋，再将切割形成的断端连接成完整DNA链，保证反应顺利进行。

拓扑异构酶分为两型，拓扑异构酶Ⅰ多存在于核仁，酶的数量及活性无细胞周期时相差异，催化不依赖ATP，结合至DNA双链而切割DNA单链以释放张力，酶与DNA3'-断端形成易解离复合物；拓扑异构酶Ⅱ分为α和β两个亚型，Ⅱα亚型多存在于核基质及支架，酶活性为时相依赖性，G2/M期活性最强；Ⅱβ亚型多存在于核仁，活性为时相非依赖性。两亚型均依赖ATP供能，结合于DNA双链且切割双链释放张力，酶与DNA5'-断端形成易解离复合物。拓扑异构酶抑制剂与相应异构酶易解离复合物结合并使之形成稳定复合物，阻止复制叉顺利通过而至DNA链断裂，干扰DNA复制及转录。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂稳定易解离复合物抑制DNA再连接，因其发挥细胞作用需持续性DNA合成，所以其为S期特异药物。

一般而言，靶细胞内拓扑异构酶数量越多，抑制剂的细胞毒性作用越强。CLL细胞核内虽有丰富的拓扑异构酶Ⅰ，但因拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为S期特异性药物，而CLL细胞极少处于S期。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依作用机制不同分为三类：第一类为拓扑异构酶Ⅱ毒素，以表鬼臼毒素为代表，通过稳定易解离复合物而发挥细胞毒作用；第二类为催化抑制剂，以阿克拉霉素为代表，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性起作用；第三类对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ均有抑制作用，以茚托利辛为代表。此类药物耐药的机制包括PGP、MRP及LRP过表达；编码拓扑异构酶基因的点突变及基因缺失致使酶的催化及切割活性改变；酶的表达下调，致使药物靶点减少，可由增殖依赖性或细胞周期依赖性拓扑异构酶Ⅱ减少、特异性拓扑异构酶Ⅱ衰减及内源性拓扑异构酶Ⅱ缺乏所致；酶的细胞内分布改变，如拓扑异构酶Ⅱ的核定位信号导致细胞无法与DNA结合而致细胞耐药。

常见的拓扑异构酶抑制剂包括以下几种：

①拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如托泊替康和伊立替康

②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如表鬼臼毒素类（VP16和VM26等）、蒽环类（柔红霉素、阿霉素和伊达比星等）、蒽醌类（米托蒽醌）、吖啶类（安吖啶）及催化性抑制剂（阿克拉霉素）等

铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

作用机制：铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果包括4个过程：

① 跨膜运转进入细胞

② 在细胞内发生离解反应生成水合配离子

③ 向靶DNA迁移

④ 与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻